行政トピックス
1.未承認薬・適応外薬検討会議8月3日
ドネペジルの軽・中等度10mg増量「必要性高くない」
厚労省の医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議は8月3日、高度のアルツハイマー型認知症（AD）患者に認められているドネペジル（先発品アリセプト）の10mg／日への増量を軽度および中等度のAD患者で可能とする用法・用量の変更を求めた、日本老年精神医学会からの要望について「医療上の必要性は高くない」と判定した。一方、ジェノタイプ3（遺伝子3型）のC型肝炎へのソバルディとリバビリンの併用については「医療上の必要性は高い」と判定した。
現行のドネペジルの「ADにおける認知症症状の進行抑制」の用法・用量は、「1日1回3mgから開始し、1～2週間後に5mgに増量し、経口投与する。高度のAD患者には、5mgで4週間以上経過後、10mgに増量する。なお、症状により適宜減量する」となっており、高度のAD患者には10mg／日が認められている。
日本老年精神医学会の要望は、「1日1回3mgから開始し、1～2週間後に5mgに増量し、経口投与する。さらに、症状に応じて、5mgで4週間以上経過後、10mgに増量することができる。なお、症状により適宜減量する」と、高度以外の軽度および中等度のAD患者にも10mgへの増量を可能にするもの。
日本を除く世界90カ国以上では、軽度および中等度患者に対するドネペジルの10mg／日が承認されているが、日本だけが5mg／日が最大用量となっているのは、健康成人を対象とした第1相反復投与試験結果から5mg／日が忍容性の上限の投与量と考えられたため。しかし、要望書の中で同学会は「AD患者では、コリン作動性神経の脱落が進行しているため、5mg／日を超える投与量であっても、健康成人ほど忍容性に問題を生じないと考えられる」と指摘していた。
同検討会議の下に設けられた専門作業班（WG）では、この要望について「海外では標準的治療に位置付けられているものの、本邦の医療環境下で海外と同様の有用性を期待できるとまではいえない状況と考えられる」とし、3日の検討会議に「医療上の必要性は高くない」との判定結果を示し、了承された。
一方、遺伝子3型のC型肝炎へのソバルディとリバビリン併用の要望は、日本エイズ学会、日本肝臓学会、日本血液学会、日本血栓止血学会、東京・大阪HIV訴訟原告団、はばたき福祉事業団などが行っていた。C型肝炎治療は、遺伝子1型にはハーボニーなど、2型にはソバルディ（＋リバビリン）といったインターフェロン（IFN）フリー療法が主流となっているが、3型に対して承認を取得しているIFNフリー療法はないのが現状。なお、3型の患者数は2800人と推定されている。
WGでは、学会や患者団体などからの要望について「既存の療法と比べて明らかに優れていると考えられる」とし、3日の検討会議に「医療上の必要性は高い」と判定結果を示し、了承された。これを受け、厚労省はメーカーに対して開発要請を行う。
セミナー便り
1.基本的に横並びだがPASI100で若干の差
-日本医科大学大学院医学研究科：佐伯秀久教授-
日本イーライリリーは8月3日、乾癬治療薬トルツ（イキセキズマブ）の承認記者発表会を開催した。日本医科大学大学院医学研究科皮膚粘膜病態学分野の佐伯秀久教授が登壇し、IL-17阻害剤の使い分けについて語った。乾癬に対するIL-17阻害剤は国内では15年2月にノバルティスファーマのコセンティクス（セクキヌマブ）が発売され、トルツが発売されれば国内2番手となる。一方、リガンドではなく受容体をターゲットにした協和発酵キリンの抗IL-17受容体A抗体ルミセフ（ブロダルマブ）も16年7月に承認されており、国内3剤の使い分けが注目されていた。
佐伯教授は「こちらが持っている情報をすべて患者さんに提示して、患者さんと医師との間で使う薬を決めていく」とした上で、「ヘッドトゥヘッドの試験をしていないし、基本的に横並びだと思うが、PASI90やPASI100（病変の完全消失）を見ると、イキセキズマブとブロダルマブはセクキヌマブより若干だが、さらに効果が高い可能性がある」との見方を示した。
イキセキズマブとブロダルマブとの差別化についてはイキセキズマブがIL-17Aと結合するのに対し、ブロダルマブはIL-17受容体Aと結合するためIL-17ファミリーを広く抑えられると考えられるが、「ブロダルマブは理論的にはより効果が高い可能性があるが、国内外の臨床試験の結果を見る限りはほぼ効果や安全性は同じではないかなという印象がある」と語った。
なお、トルツは国際第3相試験（UNCOVER-1試験）で12週時点で89.1％の患者がPASI75、70.9％がPASI90、35.3％がPASI100を達成した。国内試験（UNCOVER-J 試験）の52 週時点のPASI100は48.7％であった。佐伯教授はPASI100の患者の多さに「驚いた」と印象を述べ、現在、PASI100を達成した患者の背景を解析中という。この解析を通じて「患者さんのことを分かって、合う薬を選ぶ」とした上で「医療経済的に考えてもそういうことが非常に重要だ」と指摘した。
乾癬治療において生物学的製剤を使用する際には関節症状の有無もポイントの一つになるが、佐伯教授は「TNFαもかなり関節症状に効果があるが、イキセキズマブやブロダルマブも効果が高いことが期待されているので、かなり治療選択肢として上がっていく」と見通しを示している。
トルツ発売により日本イーライリリーは自己免疫疾患への初参入となる。同社の筋骨格事業本部長兼自己免疫事業本部長のバレットB・マドリガル氏は、トルツの訴求点として1.患者の半分がクリアな肌になること2.投与1週間で効果が出ていること3.初年投与本数18本、2年目以降13本と注射回数が少ないこと4.オートインジェクターがあること―を挙げた。日本イーライリリーはリウマチ領域と皮膚科領域、鳥居薬品は皮膚科領域で情報提供を進める。
セミナー便り
2.ニボルマブとの使い分けは腕の見せ所
-神奈川県立がんセンター呼吸器内科：加藤晃史医長-
日本イーライリリーは8月4日、肺がん治療薬サイラムザ（ラムシルマブ）のメディアセミナーを開催し、神奈川県立がんセンター呼吸器内科の加藤晃史医長が講演した。抗VEGFR-2抗体サイラムザは15年3月に胃がんへの適応で国内承認を取得後、16年5月に結腸・直腸がん、6月に非小細胞肺がんへの適応追加で承認を取得した。サイラムザは血管新生阻害剤で併用によって従来の化学療法薬の効果を最大化するコンセプトで生まれ、肺がん治療ではドセタキセルとの併用で2次治療で使用される。サイラムザは海外第3相試験（REVEL試験）ではドセタキセル＋プラセボ群に対し全生存期間（OS）を有意に延長した。
講演ではREVEL試験の結果を解説。サイラムザ＋ドセタキセル群のOSの中央値（95％信頼区間）は10.5カ月（9.5-11.2）、プラセボ＋ドセタキセル群は9.1カ月（8.4-10.0）、ハザード比は0.86（0.75-0.98）、p＝0.024。加藤医長によると、「0.86という数字が私たちが現場で実感できるかというと少々、心もとない数字ではある。というのは100人の患者さんがドセタキセル単剤で亡くなられる時に、サイラムザを併用すると86人の患者さんが亡くなるということなので、現場だと実感しにくい数字になっている。ただし、過去に統計学的に証明されたことがない、初めて統計学的に証明されたという意味でインパクトがあった。腫瘍縮小があって再発までの期間を確実に伸ばすことができたということが確実に患者さんの生命予後、寿命を延ばしていることに結びついているということは統計学的にきちんと証明できている」とサイラムザの有効性を評価した。
副作用の面では好中球減少症（グレード3以上）がドセタキセル単剤群39.8％ に対し併用群48.8％、発熱性好中球減少症（グレード3以上）は単剤群10.0％に対し併用群15.9％でいずれも増加しているが、加藤医長は「奏効率や無増悪生存期間で得られる効果と比べて十分に許容できる数字である」と指摘した。
国内第3相JVCG試験では、日本人患者において発熱性好中球減少症（グレード3）が単剤群18.4％に対し併用群34.0％であったが、「発熱性好中球減少症は年齢、多臓器の疾患を持っているかどうかに大きく左右されるので、すべての患者に対してG-CSFの投与が可能とは考えていないが、若干、年齢が若い方、体格が小さい方、何らかの臓器に疾患がある方はあらかじめG-CSFを1次予防に使うことによりサイラムザの効果を維持できるのではないかと考えている」とした。
講演ではドセタキセル、ニボルマブ、サイラムザ＋ドセタキセルの使い分けも話題になった。「ドセタキセルが最も主たる薬剤だが、昨年、ニボルマブが登場し様相が変わった。特に扁平上皮がんの2次治療の主役はニボルマブに変化している」とした一方、非扁平上皮がんに関しては「ニボルマブとドセタキセルの比較試験が論議を呼んでいて、必ずニボルマブが良いことにはなっていないので、やや混沌としている」と指摘。「サイラムザは扁平上皮がん、非扁平上皮がんのどちらにおいてもドセタキセルに対する上乗せ治療によって治療効果の改善が見られるという意味で、すべての非扁平上皮がんの患者に対して延命効果が期待できる薬剤として、いったん、戦国時代に対して一つの解答を示すような形でエビデンスが創出された」と言う。
ニボルマブが「事前にどの患者さんに効果が出るか難しい治療、ただし2割の方に爆発的な効果がある薬剤」、ドセタキセル＋サイラムザを「ほとんどの方に少しずつは必ず効果が出る薬剤」と大きく分け、「どちらか一方ではなく、それぞれの特長をつかんで目の前の患者さんにどちらを先に使っていくかというのが今後の肺がん治療医の腕の見せ所」とし、「バイオマーカーが見つかってこない限りは、あなたにとってこちらがいいと勧めることが難しいので、2次治療として患者さんと対話しながら決めていく」と話した。
セミナー便り
3.経口C型肝炎薬の実臨床での選択ポイントを解説
-九州医療センター：中牟田誠肝臓センター部長-
国立病院機構九州医療センターの中牟田誠肝臓センター部長は、アッヴィ合同会社のメディアラウンドテーブルで講演し、近年相次ぎ登場しているジェノタイプ1型の経口C型肝炎治療薬の実臨床における使用成績を紹介するとともに、耐性検査による治療適正化の重要性を訴えた。
日本ではジェノタイプ1型がC肝患者の70％を占めるが、インターフェロン（IFN）療法での著効率（SVR）は30～40％程度であった。そこに、2011年9月にプロテアーゼ阻害剤テラプレビル、2013年9月にはシメプレビルが登場。IFNとの組み合わせによりSVRは飛躍的に高まった。さらに、現在は、IFNフリーの経口治療薬が3剤上市され、市場を席捲している。
2014年9月発売のダクラタスビル＋アスナプレビル（製品名ダクルインザ／スンベプラ）はNS5A複製複合体阻害剤とプロテアーゼ阻害剤の組み合わせ。第3相臨床試験では、86.8％というSVRを示している。中牟田氏は、現在、多施設共同研究における約700例でのSVRについて、平均年齢70歳、4割の患者が肝硬変であった中で、ITT（intention-to-treat）集団のSVRは88.1％で、実臨床でも良い成績だったと紹介した。
また、薬剤が効きやすい人として、薬剤耐性、肝硬変がない人を挙げ「実臨床では、肝硬変があると、著効率は5㌽落ちている」と紹介。その理由として「肝硬変になると、肝臓に血液が流れなくなり、十分薬剤が行っていない可能性がある。
また、肝線維化で薬剤が浸み込みにくい」との見方を示した。
2015年9月にはソホスブビル＋レジパスビル（製品名ハーボニー）が発売。レジパスビルはダクラタスビルと同じNS5A阻害剤であるが、ソホスブビルはNS5Bポリメラーゼを阻害する。第3相臨床試験でのSVRは100％であった。九州大学関連肝疾患研究会の約400例の実臨床では、SVRは98.5％で、肝硬変があると94.6％、ないと100％という成績であった。
2015年11月には、オムビタスビル＋パリタプレビル／リトナビル（製品名ヴィキラックス）が発売となった。同剤はダクルインザ／スンベプラと同様に、NS5A阻害剤とプロテアーゼ阻害剤の組み合わせ。第3相臨床試験では98.1％、肝硬変患者では90.5％。九州医療センターでのこれまでの実臨床（19例）での成績は、どちらもITT集団で100％のSVRを示しているという。
中牟田氏は、これらの3つの薬剤について実臨床での選択基準について「最も重視するのは安全性」との考え方を示す。ダクルインザ／スンベプラは胆汁排泄型であり、腎臓を介さないので、透析患者や腎障害患者に使われやすい一方で、肝機能障害が1割の頻度で上がってくるため、観察が必要と解説。ハーボニーはソホスブビルが尿排泄であり、eGFR30未満の人、透析例は禁忌。また、心臓疾患患者に注意が必要。高血圧、脳血管障害の副作用記載がある。ヴィキラックスは薬物を分解するたんぱく質CYP3Aの阻害剤であるリトナビルがプロテアーゼ阻害剤の分解を抑えることで、血中濃度を上げるのを特徴とする。そのため、CYP3Aで代謝される他の薬剤（Ca拮抗薬のジヒドロピリジン系）の分解が遅れ、効き過ぎてしまうことから、Ca拮抗薬は禁忌、併用注意とされている。ヴィキラックスで報告されている死亡症例（70代男性）も、eGFRが44.1で腎臓に障害があり、ニフェジピンを飲んでいた。血圧が下がり、腎の血流低下で腎機能の悪化、多臓器不全で亡くなっている。
ただ、腎機能障害を抱えるC型肝炎患者は比較的多いのが実情である。中牟田氏によると、透析患者の6～7％がC型肝炎ウイルス（HCV）感染者、さらに透析を20年以上受けている患者の半分がHCV感染者だという。透析治療を受けているC肝患者の薬剤選択は関心が集まるところ。同氏は、胆汁排泄型のダクルインザ／スンベプラだけでなく、「ヴィキラックスについても、eGFR 30未満でも問題ないというデータが米国ではあることから、そろそろ使い始めていきたい」と語る。
また、中牟田氏は、薬剤選択で重視するもう一つの要素として、薬剤耐性を挙げる。プロテアーゼ阻害剤は、D168のアミノ酸に変異があると効かないが、D168変異の患者は約3％。NS5A阻害剤は、L31、Y93に変異があると効かなくなるが、L31の変異は5％、Y93の変異は18％。実際、NS5A阻害剤＋プロテアーゼ阻害剤であるダクルインザ／スンベプラの実臨床では、変異を持っている患者のSVRは74.6％で、変異なしに比べて18ポイントほど落ちていると紹介した。なお、第3相試験でのSVR（38.3％）よりも大きく上がっている点については「多数例に使うなかで、副作用対策が進み、中止例が少なくなったからではないか」との見方を示した。
また、ハーボニーの第3相試験では、22％がNS5A耐性の患者であったが、その99％が治っている。実臨床でも96.8％であった。ハーボニーのSVRが高いのは、ソホスブビルの耐性のS282変異が極めて稀であること。さらには変異があってもレジパスビルがその変異に効くため。
ヴィキラックスの第3相試験では、Y93変異がないと99％。変異があると83％。さらに、変異のウイルスが全体の4割くらいであれば98.7％、それ以上だと75.8％となっている。
以上の耐性株に対する成績をもとに、中牟田氏は、変異や効果の点から、薬剤を選択する時には治療期間を考慮するとしたうえで、「12週投与が1つの選択要因。さらに耐性株があった場合には、40％未満であれば、ハーボニーとヴィキラックスの2つが対象となる。そのうえで、腎臓が悪い人にはヴィキラックス。逆に、Ca拮抗薬を抜けない人にはハーボニーを選ぶ」と語った。
さらに、中牟田氏は、薬剤選択の上で「コストを考える必要もある」との考え方を示した。今年4月の薬価改定ではIFNフリーの経口C肝治療薬はいずれも特例拡大再算定の対象となり、ハーボニーによる治療コストは673万円から460万円に、ヴィキラックスは450万円から387万円に下がっている。中牟田氏は「限られた保険財源の中で、（肝炎治療には）助成制度という税金が使われている。
やはり、いま保険医療財政が厳しいので、変異がなければ（SVRに）差がないので、私自身は、変異がある人はハーボニー、変異がない人にはヴィキラックスを使う。何も考えないで、全員にハーボニーを使った場合、将来の医療費を考えると、5万人治療すると300億円くらい違ってくる。医師はコストを考える必要がない、治療に専念すべきという先生もいる。いろいろな考え方があるだろうが、肝炎だけのために保険制度があるわけではない。努力できるところは手間を惜しんではいけないというのが私のスタンス。耐性検査を行って治療選択を決めるのが良い」との意見を述べた。
エムスリーによる日本肝臓学会・日本消化器病学会専門医への調査では、薬剤耐性変異検査を原則全例実施している医師は36％にとどまる。また、アッヴィによる患者への調査では、薬剤耐性変異検査を受けたことがある患者は37％となっている。中牟田氏は、耐性検査の患者の費用負担はなく、検査期間は2週間程度と紹介したうえで、現場の対応例として「耐性検査を含めて検査を行い、助成制度の申請は、その実施月しか受け付けられないので、（検査結果を待つ）2週間の間にその準備（収入証明の手配等）をして次の月初めから治療を始めている」と紹介した。
また、潜在患者の掘り起こしについても言及。第13回肝炎対策協議会資料（広島大学田中純子教授報告）によると、11年のHCV感染者数は推定101～105万人といわれており、潜在キャリア（感染を知らないままの患者）は29.6万人、感染を知っているが受診していない患者は24.9～74.8万人に上ると報告されている。中牟田氏は「受診していない人をどうするか」が課題とし、「今までは国、地方自治体が主体で肝炎事業を進めてきたが、肝炎の法律が変わり、現在は、実際の専門施設が主体に変わってきた」とし、医療機関の役割の重要性を説く。病院では他の診療科でも感染の有無をチェックし、院内での連携により感染患者を発見し、主治医に働き掛けて患者に告知することで、受診行動につなげることが大事だと訴える。また、受診していない患者が多いことについて「患者さんはIFNのイメージがあるのではないか」とし、「3人に2人は治らない。あんな辛い治療はしたくない」というIFNの先入観も一因ではないかとした。
なお、ハーボニーとヴィキラックスの治療患者数は、今年2月時点で累計3万3890人となっている。
